Vermes contra o autismo por Alysson Muotri

DISPONÍVEL EM: http://www.psiquiatriainfantil.com.br/noticia.asp?codigo=336

por Alysson Muotri |

Casos como o de um pai de uma família americana em Nova York, que luta pra encontrar um caminho que possa atenuar os efeitos do espectro autista em seu filho, são cada vez mais comuns. O filho, Lawrence, com 13 anos, foi diagnosticado com dois anos de idade e em pouco tempo já não se entrosava socialmente, exibia um comportamento repetitivo. Com os anos, sua personalidade foi ficando cada vez mais agressiva: batia a própria cabeça na parede, mordia os colegas e demonstrava muita ansiedade e agitação. Difícil pra família, pior para Lawrence.

O pai, Stewart, tentou diversos tratamentos. Começou buscando terapia do comportamento, modificações na dieta, terapia musical e, por fim, diversas combinações de medicamentos. Na maioria das vezes, a melhora era temporária e o tratamento deixava de fazer efeito após um curto período de tempo.

Como muitos pais, Stewart procurou por alternativas fora da medicina convencional. No entanto, ao invés de seguir métodos sem uma base racional, ele começou a pesquisar em sites como o PubMed por literatura especializada, que traria informações e pesquisas cientificas sobre os tipos de sintomas apresentados pelo seu filho.

Numa dessas buscas, deparou-se com o trabalho de um grupo de pesquisadores que conseguiu tratar pacientes com a doença de Crohn, usando vermes de porcos conhecidos como Trichuris suis. Como outras doenças autoimunes, o sistema imunológico do próprio paciente ataca as paredes intestinais, levando à formação de úlceras e a desconforto.

Nesse caso, os parasitas do porco estariam modulando a resposta imunológica, diminuindo a inflamação (Summers e colegas, Gut, 2005). Stewart também encontrou evidências de que alguns dos sintomas presentes no autismo podem ser frutos de um ataque imunológico em células da glia no cérebro (Vargas e colegas, Annal Neurol 2005).

Para ele não foi difícil juntar os pontos: os vermes do porco poderiam também ajudar na modulação imunológica de seu filho. Sem medo do ridículo, escreveu uma pequena revisão e apresentou suas ideias a um grupo que pesquisava autismo no Albert Einstein College of Medicine. Os pesquisadores acharam inusitado, mas concluíram que valia a pena testar a hipótese. Através desse grupo, Stewart consegui comprar ovas de T. suis para tratamento de uma empresa europeia chamada OvaMed.

Stewart também conseguiu permissão do FDA americano para testar a droga em seu filho, sob supervisão dos pesquisadores e médicos. Cada frasco carrega 2.500 ovas e é, em geral, consumido a cada duas semanas, com um custo de 600 euros por mês. Depois de ingeridas, as ovas tentam se alocar no intestino humano. Encontrando um ambiente hostil, a maioria morre. As ovas que sobrevivem dão origem a larvas que persistem no intestino por alguns dias. É nesse estágio que acontece a modulação do sistema imunológico.

Não se sabe ainda exatamente como isso acontece, as bases moleculares do fenômeno estão sendo pesquisadas. As larvas sobreviventes morrem logo em seguida e são dissolvidas no intestino – nada sai nas fezes.

Como o T. suis evoluiu para infectar porcos, a colonização no trato intestinal humano é limitada. Os vermes não conseguem se reproduzir e são eliminados com o tempo. Além disso, o ciclo de vida do verme requer um estágio fora do hospedeiro, sendo incapaz de infectar outros membros da família.

É um medicamento considerado seguro, sem nenhum efeito colateral. No caso de Lawrence, a melhora no comportamento começou depois de 8 semanas de tratamento. Depois da décima semana, os sintomas tinham desaparecido por completo. A narrativa dessa história pelo próprio Stewart pode ser encontrada aqui.

Os resultados promissores foram apresentados em 2007 ao FDA e deram inicio a um ensaio clínico mais completo – em andamento – que servirá para mostrar se o tratamento é realmente efetivo ou se foi apenas um caso de sorte, com alguma variável não controlada fazendo efeito na criança.

A saga desse pai e o sucesso da história traz uma perspectiva interessante para o entendimento do autismo, a “hipótese da higiene”. Segundo essa ideia, a industrialização e a falta de contato com elementos naturais acabam desestabilizando o sistema imunológico humano.

Evoluímos juntamente com nossos parasitas e assim que os eliminamos do nosso ambiente, a homeostase do nosso corpo tenta se estabilizar novamente. Durante a evolução, criamos diversas “armas imunológicas” contra esses parasitas que não estariam mais sendo utilizados no ambiente moderno.

A hipótese da coevolução é válida para a doença de Crohn, outras síndromes autoimunes como esclerose múltipla e provavelmente para alguns casos de autismo, como o de Lawrence. Ou seja, ao invés de existir “algo” no ambiente urbano que contribua para a incidência de autismo, seria mesmo a falta desse “algo”, no caso, nossos parasitas.

Acho que existe algo de muito importante nessa história. A investigação cientifica cautelosa desse e de outros casos semelhantes vai contribuir para entendermos melhor como o sistema imunológico interage com o sistema nervoso no estado normal e no estado autista.

Cientistas brasileiros consertam 'neurônio autista' em laboratório

Ainda falta muito para recuperar cérebro inteiro, diz pesquisador.

Estudo mostra base biológica de doença altamente estigmatizada.

Do G1, em São Paulo

O biólogo molecular e colunista do G1 Alysson Muotri e cientistas brasileiros conseguiram transformar neurônios de portadores de um tipo de autismo conhecido como Síndrome de Rett em células saudáveis. Trabalhando nos Estados Unidos, os pesquisadores mostraram, pela primeira vez, que é possível reverter os efeitos da doença no nível neuronal, porém os remédios testados no experimento, realizado em laborátorio, ainda não podem ser usados em pessoas com segurança.

Muotri, pós-doutor em neurociência e células-tronco no Instituto Salk de Pesquisas Biológicas (EUA) e professor da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, trabalhou com os também brasileiros Cassiano Carromeu e Carol Marchetto. O estudo sai na edição de sexta-feira (12) da revista científica internacional “Cell”.

Assista ao vídeo ao lado com explicações do próprio cientista.

Para analisar diferenças entre os neurônios, a equipe fez uma biópsia de pele de pacientes autistas e de pessoas sem a condição. Depois, reprogramou as células da pele em células de pluripotência induzida (iPS) – idênticas às células-tronco embrionárias, mas não extraídas de embriões. “Pluripotência” é a capacidade de toda célula-tronco de se especializar, ou diferenciar, em qualquer célula do corpo.

A reprogramação genética de células adultas é feita por meio da introdução de genes. Eles funcionam como um software que reformata as células, deixando-as como se fossem de um embrião. Assim, as iPS também podem dar origem a células de todos os tipos, o que inclui neurônios.

Como os genomas dessas iPS vieram tanto de portadores de autismo como de não portadores, no final o trio de cientistas obteve neurônios autistas e neurônios saudáveis.

Comparação, conserto e limitações

Comparando os dois tipos, o grupo verificou que o núcleo dos neurônios autistas e o número de “espinhas”, as ramificações que atuam nas sinapses – contato entre neurônios, onde ocorre a transmissão de impulsos nervosos de uma célula para outra – é menor.

Identificados os defeitos, o trio experimentou duas drogas para “consertar” os neurônios autistas: fator de crescimento insulínico tipo 1 (IGF-1, na sigla em inglês) e gentamicina. Tanto com uma substância quanto com a outra, os neurônios autistas passaram a se comportar como se fossem normais.

“É possível reverter neurônios autistas para um estado normal, ou seja, o estado autista não é permanente”, diz Muotri, que escreve no blog Espiral. “Isso é fantástico, traz a esperança de que a cura é possível. Além disso, ao usamos neurônios semelhantes aos embrionários, mostramos que dá para fazer isso antes de os sintomas aparecerem.”

Os resultados promissores, porém, configuram o que é chamado no meio científico de “prova de princípio”. “Mostramos que a síndrome pode ser revertida. Mas reverter um cérebro inteiro, já formado, vai com certeza ser bem mais complexo do que fazer isso com neurônios numa placa de petri [recipiente usado em laboratório para o cultivo de micro-organismos]”, explica o pesquisador.

Entre as barreiras que impedem a aplicação prática imediata da descoberta está a incapacidade do IGF-1 de chegar ao alvo. “O fator, quando administrado via oral ou pela veia, acaba indo muito pouco ao cérebro. Existe uma barreira [hematocefálica] que proteje o cérebro, filtrando ingredientes essenciais e evitando um ataque viral, por exemplo. O IGF-1 é uma molécula grande, que acaba sendo filtrada por essa barreira”, afirma Muotri. “Temos de alterar quimicamente o IGF-1 para deixá-lo mais penetrante.” Além disso, tanto o fator quanto a gentamicina são drogas não específicas, portanto causariam efeitos colaterais tóxicos se aplicadas em tratamentos com humanos.

"É possível reverter neurônio autista para um estado

normal, ou seja, o estado autista não é permanente",

diz Alysson Muotri. (Foto: cortesia UC San Diego)

Síndrome de Rett

O foco do estudo foi a chamada Síndrome de Rett, uma doença neurológica que faz parte do leque dos autismos. “Leque” porque o autismo não é uma doença única, mas um grupo de diversas enfermidades que têm em comum duas características bastante conhecidas: deficiências no contato social e comportamento repetitivo.

No caso dos portadores de Rett, há um desenvolvimento normal até algo em torno de seis meses a um ano e meio de idade. Mas então começa uma regressão. Além das características autistas típicas, neste caso bem acentuadas, eles vão perdendo coordenação motora e rigidez muscular.

Essa síndrome foi escolhida para o trabalho de Muotri, Carromeu e Marchetto porque tem uma causa genética clara – mutações no gene MeCP2 – e porque afeta os neurônios de forma mais acentuada, facilitando comparações e verificações de reversão.

“Talvez a implicação mais importante desse nosso trabalho é o fato de que os neurônios derivados de pessoas com autismo mostraram alterações independentemente de outros fatores. Isso indica que o defeito foi autônomo. Por isso, esse dado deve contribuir para reduzir o estigma associado a doenças mentais”, comemora Muotri. “Você não fica autista porque sua mãe não te deu o amor necessário ou porque seus pais foram ruins.”

Utilidade das iPS

Lygia da Veiga Pereira, doutora em Ciências Biomédicas e chefe do Laboratório Nacional de Células-Tronco Embrionárias (LaNCE) da USP, saudou a pesquisa: "É mais um trabalho que mostra a enorme utilidade das células iPS, não como fonte de tecido para terapia celular, mas como modelo para pesquisa básica, para entender os mecanismos moleculares por trás de diferentes doenças que tenham forte base genética."

Lygia faz uma ressalva sobre as características muito específicas da Síndrome de Rett. Como a disfunção é exclusivamente associada a uma mutação genética, ficam de fora os fatores ambientais que desencadeiam o autismo.

Ainda segundo a especialista, os resultados obtidos por Muotri também realçam "o que brasileiros podem fazer trabalhando com infraestrutura e agilidade para conseguir reagentes, por exemplo, e interagindo com uma comunidade científica de grande massa crítica".


Lembrando que já falamos do trabalho de Alysson Muotri aqui no blog!

NOTÍCIA - 07/03/2010 - BIÓLOGO VÊ ORIGEM DO AUTISMO EM CÉLULA

BIÓLOGO VÊ ORIGEM DO AUTISMO EM CÉLULA

Folha de São Paulo 07/03/2010 - 11:12

NOTÍCIA - 07/03/2010 - BIÓLOGO VÊ ORIGEM DO AUTISMO EM CÉLULA

BIÓLOGO VÊ ORIGEM DO AUTISMO EM CÉLULA

Folha de São Paulo 07/03/2010 - 11:12

 

Um experimento com cultura de células está mostrando como alterações genéticas em neurônios podem levar alguém a adquirir autismo.

Um grupo da UCSD (Universidade da Califórnia em San Diego) extraiu tecido da pele de crianças portadoras desse transtorno e conseguiu convertê-lo em neurônios, para simular o desenvolvimento embrionário do cérebro. Ao compará-las com outras feitas a partir de crianças normais, os biólogos viram que algo estava errado.

Como o autismo é uma doença que se nota tarde no desenvolvimento de um bebê, em geral a partir de um ano, poucos cientistas esperariam ver problemas em neurônios de estágios iniciais. Mas o biólogo brasileiro Alysson Muotri acaba de testemunhar isso na UCSD, onde, aos 36 anos, dirige um laboratório de ponta em sua área de pesquisa.

"Começamos a perceber que o tamanho do neurônio perto do núcleo é menor, e também que a ramificação de terminais que existe em neurônios normais não existe no caso dos autistas", disse o cientista à Folha. "É uma coisa morfológica."

Como nem sempre o autismo tem uma relação clara com histórico familiar, os cientistas têm tido dificuldade para achar genes determinando propensão forte à doença. Muitos casos são "esporádicos" e não está claro ainda quais trechos do DNA são realmente importantes na geração da moléstia.

Mesmo não dispondo dessa informação, porém, o grupo de Muotri conseguiu demonstrar o forte lado genético da doença.

Células reprogramadas

Em seu laboratório, Muotri trabalha com as chamadas iPS -as células-tronco de pluripotência induzida-, uma invenção recente na biologia experimental. Diante da dificuldades técnicas e éticas de trabalhar com células de embriões humanos, cientistas criaram uma maneira artificial de reverter células adultas ao estágio embrionário.

É isso que Muotri faz com material extraído da pele de pessoas ou cobaias antes de transformá-lo em neurônios.

O paulistano trabalhou inicialmente com células derivadas de crianças com síndrome de Rett. A doença tem vários sintomas, sendo o autismo um deles. Esse transtorno foi escolhido porque tem uma causa genética já conhecida, uma mutação no gene MECP2. Depois, estendeu a pesquisa a outras síndromes de caráter autista e, por fim, usou células de crianças com autismo "esporádico", sem origem genética clara.

Todas pareciam ter o mesmo problema morfológico. "Isso significa que o autismo começa a se desenvolver já no embrião", diz Muotri, que à vezes encontra dificuldades em convencer outros cientistas de sua descoberta. "Já me perguntaram: "Como você pode afirmar que uma doença é genética se você não conhece o gene?"."

Genes saltadores

Uma mutação que afete o sistema nervoso, porém, não necessariamente afeta o aparelho reprodutor de um indivíduo, diz Muotri, por isso a doença pode ter origem no DNA sem ser estritamente hereditária. E o cérebro, nos humanos, está particularmente sujeito à ação dos chamados transpósons --genes que "saltam" de uma célula a outra, criando diversidade genética entre neurônios.

Como a ação dos transpósons é influenciada pelo ambiente, há um indício a mais de que ela pode ter relação com o autismo, também ligado a fatores ambientais e de desenvolvimento.

Como esse campo de pesquisa, além de levantar controvérsia, é ultraconcorrido, Muotri diz que tem procurado replicar seus experimentos o máximo que pode para dar credibilidade aos resultados. Por isso, nenhum estudo sobre as células iPS com DNA de crianças autistas foi publicado ainda em um periódico científico auditado.

Agora, além de produzir células em cultura para observação, o laboratório do cientista está produzindo "circuitos neurais". Emendando células em série, Muotri e seus colegas tentam verificar como neurônios derivados de crianças autistas se comportam quando estão interligados em rede.